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Publicado en 1516, el Tratado sobre la inmortalidad del alma fue el detonante de un encendido debate que trascendió los límites académicos en los que se fraguó el pensamiento y la obra de Pietro Pomponazzi. Su tesis, sencilla en la forma, era que la afirmación de la inmortalidad del alma debía recluirse en el ámbito de la fe y de los cánones sagrados, porque la razón natural y la ciencia resultan para esa afirmación un terreno absolutamente hostil. Con este argumento, Pomponazzi realiza una revisión completa de la filosofía de su época, prestando especial atención a los autores que, como Averroes o Santo Tomás, habían mantenido de una forma u otra que los escritos de Aristóteles podían interpretarse en favor de algún tipo de inmortalidad. La obra no pasó desapercibida: desde distintas estancias eclesiásticas fue considerada como un verdadero atentado contra el dogma de la inmortalidad. Pomponazzi fue acusado de rechazar en secreto este dogma, pese a que en el Tratado termina enfatizando su incondicional creencia en la inmortalidad del alma. Esta profesión de fe, así como otras que realizó posteriormente el autor, no logró evitar que el libro fuera prohibido y que, como ocurrió en Venecia, fuera públicamente entregado a la hoguera.