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In januari 2004 wordt Karel Glastra van Loon tijdens het sleetje rijden met zijn kinderen plotseling onwel. De artsen ontdekken een hersentumor. Er volgen bestralingen, hersenoperaties en chemokuren. Goede periodes worden afgewisseld met slechte, maar nooit geeft hij op. Het gezinsleven met drie jonge kinderen gaat intussen 'gewoon' door.
In Ongeneeslijk optimistisch beschrijft Glastra van Loon in mooie, korte verhalen openhartig zijn leven als kankerpatiënt. Hij geniet van het kleine, is opgewekt over de toekomst, verliest nooit zijn humor en wordt nergens larmoyant, hoe zwaar het ook is. Op 1 juli 2005 overlijdt Karel Glastra van Loon op 42-jarige leeftijd aan de gevolgen van zijn hersentumor. Tien jaar later heeft het boek nog niets aan kracht verloren.